Michele Lupo wurde am 04.12.1932 in Corleone auf Sizilien geboren. Er begann seine Karriere im Filmgeschäft im Jahr 1954 als Schnittassistent, bekam dann aber auch schon sehr schnell Angebote als Regieassistent. Schon in dieser frühen Phase seiner Karriere traf er bei seiner Arbeit auf die ebenfalls jungen Schauspielkarrieren Mario Girottis und Carlo Pedersolis. So war er 1955 Schnittassistent in Girottis Frühwerk Wandel des Herzens und 1959 Regieassistent bei Juke Box, urli d'amore. Zwischenzeitlich war auch Regieassistent bei Pedersolis Auftritt in Il Cocco di Mamma. Obwohl Michele Lupo nie eine Ausbildung an einer Filmschule absolviert hat, erarbeitete er sich den Ruf als hervorragender Techniker, der in den verschiedensten Genres zu Hause war. So war es wenig verwunderlich, dass er im Jahre 1962 mit dem Monumentalfilm Die gewaltigen Sieben sein Regiedebüt gab. Neben weiteren Monumentalfilmen inszenierte Lupo auch erfolgreich Italowestern, Komödien, Kriminalfilme und Abenteuerfilme. Zu seinen wichtigsten Filmem zählen hierbei sicherlich Arizona Colt, Ben und Charlie, Afrika Express und Der Mann aus Virginia mit Giuliano Gemma, Per un pugno nell'occhio mit Franco Franchi und Ciccio Ingrassia, Die Doppelgänger mit Richard Harrison und Margaret Lee und Ein achtbarer Mann mit Kirk Douglas und Giuliano Gemma. Für vier seiner Filme arbeite Lupo auch am Drehbuch mit. Ab 1978 arbeite Michele Lupo ausschließlich mit Bud Spencer zusammen und inszenierte dessen 5 Solo-Abenteuer Sie nannten ihn Mücke, Der Große mit seinem außerirdischen Kleinen, Buddy haut den Lukas, Eine Faust geht nach Westen und Der Bomber. Diese Phase dürfte auch seine kommerziell erfolgreichste gewesen sein. Dennoch zog sich Lupo danach vom Filmgeschäft zurück und kümmerte sich um ein Familienunternehmen in der Modebranche. Michele Lupo starb am 27.06.1989 im Alter von 56 Jahren nach schwerer Krankheit in Rom.